第19章：線性混合模型（LMM）

同時聽見「合唱團的和聲」與「每一把聲音」的統計方法

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從 GEE 到 LMM：為什麼還需要另一種方法？

臨床場景：兩位頭頸癌患者，年齡相仿、腫瘤部位相同、接受同等強度的放射治療，也同樣參加吞嚥復健運動計畫。但六個月後，甲君的最大開口距離幾乎恢復正常，乙君的改善卻十分有限。 GEE 告訴我們「整體而言，介入組的開口距離比對照組平均多改善了 5 mm」，但這個群體平均答案無法解釋兩人之間的差距。為什麼兩位情況相似的患者，恢復軌跡卻如此不同？

GEE 的視角與 LMM 的視角

第18章的 GEE 是一種群體平均（population-averaged）的分析方法，它回答的是：「如果整個目標族群都接受這項介入，平均而言能帶來多少改變？」這個答案對公共衛生政策與臨床指引非常有用。

然而，線性混合模型（LMM，Linear Mixed Model）線性混合模型（LMM）又稱階層線性模型（HLM）或多層次模型（MLM）。它在傳統固定效應迴歸之外，額外納入「隨機效應」，允許每個個體有自己的截距（起點）和斜率（改變速率），從而捕捉個體間的差異。問的是一個不同層次的問題：「對這位特定患者而言，他的個人基線水準如何？他的恢復速率與其他人有何不同？」這是一種個體特定（subject-specific）的分析取向。

合唱團的和聲（GEE 視角）

GEE 告訴我們整個合唱團的整體表現。「介入組在 12 個月後，開口距離平均多改善了 5.2 mm」，這是群體的平均旋律，適合回答政策問題。

每一把獨特的聲音（LMM 視角）

LMM 讓我們聽見每位歌手的個別聲音。甲君一開始嗓音就比較高亢（較高的基線），而乙君在練習後進步最快（較陡的斜率）。

兩種方法並不衝突

Hajdú 等人（2022）在同一篇研究中，同時使用了 GEE（處理二元結局）和 LMM（處理連續結局），充分發揮兩種方法各自的優勢。

重複測量 ANOVA 的三項限制

在理解 LMM 之前，值得回顧一下為什麼重複測量 ANOVA 無法滿足現代縱向研究的需求：

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Sphericity 假設（球形性）

重複測量 ANOVA 要求不同時間點之間的差值的變異數相等。當追蹤時間較長、時間點較多時，這個假設往往會被違反，即便用 Greenhouse-Geisser 校正也有侷限。LMM 直接對共變數結構建模，完全不需要這個假設。

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Listwise Deletion（整列刪除缺失）

重複測量 ANOVA 通常要求每位個案在所有時間點都有完整資料。一旦任何一個時間點缺失，整位個案的資料就會被排除。在長期追蹤研究中，25% 以上的脫落率並不罕見，這會嚴重削減樣本量，並可能引入偏誤。LMM 只需假設缺失是「隨機遺失（MAR）」，即可保留有缺失的個案。

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平行軌跡假設

重複測量 ANOVA 假設所有個體隨時間的改變趨勢都是平行的，個體間的差異只反映在整體水準的高低，而非軌跡的形狀。在真實臨床情境中，不同患者的恢復速度往往差異懸殊，LMM 的隨機斜率正是為此設計的。

本章學習目標
  1. 說明 GEE 與 LMM 在研究問題與統計目標上的根本差異。
  2. 區分「固定效應」與「隨機效應」，並解釋隨機截距與隨機斜率的臨床意義。
  3. 理解階層嵌套結構（觀察值嵌套在個案，個案嵌套在醫院）對分析設計的影響。
  4. 運用 -2LL、AIC、BIC 與概似比檢定進行 LMM 模型選擇。
  5. 在 SPSS 中完成 LMM 分析，並將結果對應至 Hajdú 等人（2022）的研究發現。
  6. 解釋 BLUP（最佳線性不偏預測值）的意涵，並說明其在個別化臨床決策中的應用。
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文獻導讀：Hajdú et al.（2022）

Hajdú, S. F., et al. (2022). Swallowing exercise during head and neck cancer treatment: Results of a randomized trial. Dysphagia, 37(4), 749–762.

研究背景

頭頸癌（Head and Neck Cancer, HNC）患者在接受放射治療期間，往往出現嚴重的吞嚥障礙（dysphagia）。放療引起的纖維化會導致開口困難（trismus）、吞嚥肌群功能下降，進而影響進食、生活品質（QoL）以及心理狀態。吞嚥運動是否能在放療期間有效預防這些後遺症，正是 Hajdú 等人這個多中心隨機對照試驗（RCT）所要回答的問題。

研究設計

研究對象

240 位頭頸癌患者（介入組 n = 120，對照組 n = 115，脫落 n = 5）。多中心收案，涵蓋多家丹麥醫院，是本章「階層結構」的真實來源。

介入內容

介入組接受每週兩次的漸進式阻力訓練（PRT）及每日吞嚥運動，對照組接受一般護理。介入期間為整個放療療程。

追蹤時間點

共 4 個評估時間點：基線、放療結束、放療後 2 個月、6 個月、12 個月。長達一年的追蹤，25% 的失訪率正是 LMM 比重複測量 ANOVA 更適合的理由之一。

為何同時使用 GEE 與 LMM？

二元結局（如 PAS 分數高低，即是否誤吸）使用 GEE logistic regression；連續結局（如最大開口距離、QoL 量表分數、憂鬱焦慮分數）使用線性混合效應模型（LMM）。同一篇文章並行使用兩種方法，教學價值極高。

主要連續結局：最大開口距離（mm）

以下為依據文獻整理之各組在不同時間點的最大開口距離均值（單位：mm）。LMM 的核心問題是：時間 × 組別的交互作用是否顯著？

組別 基線 放療結束 2 個月 6 個月 12 個月
介入組（吞嚥運動） 47.8 43.2 44.9 46.1 47.5*
對照組（一般護理） 47.2 41.0 41.5 42.3 43.1

* p < 0.05，介入組與對照組在 12 個月時的差異達統計顯著。數值為示意，依據文獻結果趨勢整理。

25% 失訪率：LMM 的 MAR 假設如何幫忙？

在 12 個月的追蹤終點，大約有 25% 的患者失訪（脫落）。若使用重複測量 ANOVA，這些個案只能整列刪除，大幅縮減分析樣本。LMM 則不同：只要我們合理假設缺失機制是MAR（Missing at Random，隨機遺失）MAR 指的是「缺失的機率，可以由模型中已觀測的變項來解釋，但與未觀測到的值本身無關」。例如，因副作用嚴重而失訪的患者，只要我們在模型中控制了「副作用嚴重程度」，就滿足 MAR 假設。這比 MCAR（完全隨機缺失）的要求更寬鬆，更接近真實世界。，LMM 就能利用每位患者現有的所有觀測值進行最大概似估計，不需要丟棄任何不完整的個案。

為什麼這篇文獻是本章的完美教學案例？ 它在同一個資料集上，對不同類型的結局變項分別採用了 GEE 和 LMM，讓我們可以直接看到兩種方法如何互補，而非競爭。這正是現實中優質研究的做法：根據結局類型和研究問題，選擇最合適的分析工具。

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固定效應與隨機效應

LMM 的數學結構

LMM 最基本的形式可以寫成：

\[ Y_{ij} = \underbrace{(\beta_0 + u_{0i})}_{\text{隨機截距}} + \underbrace{(\beta_1 + u_{1i})}_{\text{隨機斜率}} \times t_{ij} + \beta_2 \cdot G_i + \beta_3 \cdot (t_{ij} \times G_i) + \varepsilon_{ij} \]

其中：\(Y_{ij}\) = 個案 \(i\) 在時間點 \(j\) 的結局值；\(\beta_0\) = 固定截距（整體平均基線）；\(u_{0i}\) = 個案 \(i\) 的隨機截距（個人基線偏差）；\(\beta_1\) = 固定斜率（時間的整體效應）；\(u_{1i}\) = 個案 \(i\) 的隨機斜率（個人斜率偏差）；\(G_i\) = 組別；\(\varepsilon_{ij}\) = 殘差。

固定效應：政策層次的問題

固定效應（Fixed Effects）固定效應描述的是在整個目標族群中，某個預測變項對結局的系統性影響。它們是我們最想知道的研究問題本身，例如「吞嚥運動是否有效？」「時間是否帶來改善？」代表的是整個研究族群的系統性規律。在 Hajdú 的研究中，固定效應包括：

  • 時間主效應（\(\beta_1\)）：平均而言，隨著時間推移，所有患者的開口距離如何變化？
  • 組別主效應（\(\beta_2\)）：介入組與對照組在整體水準上有多大差距（基線調整後）？
  • 時間×組別交互作用（\(\beta_3\)）：最關鍵的問題 - 兩組的改變軌跡是否有顯著差異？這是 RCT 的核心檢定。
  • 共變量：年齡、腫瘤部位、是否合併化療等，用於控制混淆因素。

隨機效應：個體層次的差異

隨機效應（Random Effects）隨機效應假設模型中的截距或斜率本身是一個「隨機變數」，從某個分布中抽樣而來。以隨機截距為例，每位患者的基線值 \(u_{0i}\) 被假設服從均值為 0、變異數為 \(\tau_{00}\) 的常態分布。這個分布的變異數正是我們要估計的參數。讓每位個案都有自己的「個性」。理解隨機效應最直觀的方式是觀察圖形：

(a) 僅固定效應
時間 結局

所有個案共用同一條軌跡線。無法反映個體差異。

(b) 固定效應 + 隨機截距
時間 結局

各人起點不同，但改變速率相同（平行線）。中間虛線為族群平均。

(c) 固定效應 + 隨機截距 + 隨機斜率
時間 結局

每人起點和速率都不同（義大利麵圖）。虛線為族群平均軌跡。

階層嵌套結構

Hajdú 的研究是多中心設計，資料呈現三層嵌套結構：

觀察值
（各時間點測量）
患者
（個案層次）
收案醫院
（機構層次）

每個層次都有屬於自己的變異來源。組內相關係數（ICC，Intraclass Correlation Coefficient）ICC 表示在某一層次上，「屬於同一群組的觀察值之間的相似程度」。例如，機構層次的 ICC 告訴我們：來自同一家醫院的患者，其結局的相似程度（相對於不同醫院的患者）。ICC = 機構層次變異 / 總變異。ICC 越高，表示醫院效應越重要，模型中就越需要納入醫院層次的隨機效應。量化了各層次之間的差異比例：

\[ \text{ICC（患者層次）} = \frac{\tau_{00(\text{患者})}}{\tau_{00(\text{患者})} + \tau_{00(\text{醫院})} + \sigma^2_\varepsilon} \]

其中 \(\tau_{00(\text{患者})}\) 為患者間截距的變異數，\(\tau_{00(\text{醫院})}\) 為醫院間截距的變異數，\(\sigma^2_\varepsilon\) 為殘差變異數。若機構 ICC 很高（例如 > 0.10），則必須納入醫院層次的隨機截距，否則標準誤將被低估。

隨機截距（Random Intercept）

問題：每個人的起點不同。

天生吞嚥功能較佳的患者，在各時間點的測量值都傾向偏高。隨機截距 \(u_{0i}\) 捕捉了這種「起點差異」，允許每位患者有自己的基線水準，而非強迫所有人共用一個固定截距。

臨床比喻：有些患者一開始就在「較高的起跑線」，不是因為訓練，而是因為個人體質。

隨機斜率（Random Slope）

問題：每個人的改變速率不同。

有些患者對介入反應迅速，開口距離在短期內大幅改善；有些患者則進展緩慢甚至停滯。隨機斜率 \(u_{1i}\) 允許每個人有自己的「改變速率」，而非假設所有人的軌跡都平行。

臨床比喻：有些患者的恢復曲線很陡峭，有些則很平緩。LMM 能識別這些差異。

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SPSS 實作一：最大舌壓的線性混合模型

資料格式提醒：LMM 和 GEE 一樣，需要使用直式（Long Format）資料。請確認資料中每一列代表一個個案在一個時間點的觀察值。請先下載以下資料檔案。

下載練習資料（直式格式 Excel）

資料欄位說明

欄位名稱 類型 說明 範例值
個案編號名義患者唯一識別碼（Subject ID）001, 002...
收案醫院名義收案醫療機構代碼（Cluster ID）H1, H2, H3...
測量週數連續 / 名義測量時間點（週）0, 4, 8, 12
介入組別代碼名義0 = 對照組，1 = 介入組0, 1
最大舌壓_kPa連續最大舌壓（kPa），結局變項18.2, 25.7...
舌骨位移_mm連續舌骨上移距離（mm），第二結局12.4, 15.8...

任務一：最大舌壓的 LMM 分析

任務一 ｜ 以 LMM 分析最大舌壓（kPa）的介入效果

研究問題：控制基線後，吞嚥運動介入是否顯著改善 12 週訓練期間的最大舌壓？時間與組別的交互作用是否顯著？

  • 依變項：最大舌壓_kPa
  • Subject 變項：個案編號（患者層次隨機效應）
  • Repeated 變項：測量週數（定義重複測量順序）
  • 固定效應：測量週數 + 介入組別代碼 + 測量週數×介入組別代碼
  • 隨機效應：個案編號（隨機截距）+ 收案醫院（隨機截距）
  • 共變數結構：AR(1)（一階自迴歸）
  • 估計方法：REML（限制性最大概似法）

SPSS 操作步驟

開啟 LMM 程序

Analyze → Mixed Models → Linear（注意：不是 Generalized Linear，那是 GEE 的位置）。

指定 Subjects 與 Repeated

在「Specify Subjects and Repeated」視窗中：

  • 將「個案編號」移入 Subjects 框（定義個案識別碼）
  • 將「測量週數」移入 Repeated 框（定義時間順序）
  • 在「Repeated Covariance Type」下拉選單中選擇 AR(1)
  • 點選「Continue」
指定依變項

在主對話框中，將「最大舌壓_kPa」移入 Dependent Variable 框。

設定固定效應

點選「Fixed」按鈕，進入固定效應設定視窗：

  • 將「測量週數」和「介入組別代碼」加入固定效應
  • 勾選「Include intercept」
  • 建立交互作用：同時選取「測量週數」和「介入組別代碼」，點選「Add」→「測量週數*介入組別代碼」
設定隨機效應

點選「Random」按鈕，設定兩層隨機效應：

  • 第一層（患者層次）：Subject Groupings 選「個案編號」；勾選「Include Intercept」；Covariance Type 選「Variance Components」
  • 點選「Next」新增第二層隨機效應
  • 第二層（醫院層次）：Subject Groupings 選「收案醫院」；勾選「Include Intercept」
估計方法與輸出設定

點選「Estimation」：估計方法選 REML（適用於最終模型的固定效應推論）。

點選「Statistics」：勾選「Parameter estimates」、「Tests for covariance parameters」、「Model statistics（AIC, BIC）」。

如何解讀 SPSS 輸出結果？

Type III Tests of Fixed Effects

這是判斷各固定效應是否顯著的主要表格。重點看：

  • 測量週數×介入組別代碼（交互作用）的 F 值與 p 值：若 p < 0.05，表示兩組的改變趨勢顯著不同，介入有效。
  • 若交互作用顯著，應進行事後比較（Estimated Marginal Means）。
Estimates of Covariance Parameters

這個表格顯示隨機效應的變異數估計：

  • Variance（個案編號）：患者間截距的變異，越大表示個體差異越大。
  • Variance（收案醫院）：醫院間的系統性差異。
  • AR(1) 的 rho：相鄰時間點之間的相關係數，通常應 > 0。
Fixed Effects Estimates

參數估計表提供每個固定效應的係數（Estimate）、標準誤、t 值和 p 值。交互作用的係數代表：「相較於對照組，介入組每經過一個時間單位，額外多改善了多少？」

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模型比較與選擇

在 LMM 中，模型選擇包含三個層次：選擇共變數結構、選擇隨機效應結構、選擇固定效應。這三個步驟有建議的進行順序。

第一步：選擇共變數結構

共變數結構描述同一個體不同時間點殘差之間的相關模式。常見的三種結構如下：

AR(1)
一階自迴歸（Autoregressive）

假設時間上相鄰的測量值相關性最強，隨著時間距離增加，相關性呈指數遞減。適合等間距時間點的縱向研究。參數少，模型簡潔。頭頸癌追蹤研究的首選。

CS
複合對稱（Compound Symmetry）

假設任意兩個時間點之間的相關性都相等。相當於重複測量 ANOVA 的球形性假設。適合追蹤期不長、時間效應不明顯的情境。

UN
非結構化（Unstructured）

對每一對時間點的相關性分別估計，不施加任何限制。彈性最大，但參數最多，需要較大樣本量支撐，也容易過度配適。

使用相同的固定效應與隨機效應結構，僅改變共變數結構，以 AIC 或 BIC 較小者為優先選擇（此時需用 ML 估計法，而非 REML）。

第二步：比較隨機效應結構（概似比檢定）

確定共變數結構後，比較「僅隨機截距」與「隨機截距 + 隨機斜率」兩個模型，使用概似比檢定（Likelihood Ratio Test, LRT）。

概似比統計量：

\[ \chi^2 = -2\text{LL}_{\text{簡化模型}} - (-2\text{LL}_{\text{完整模型}}) \]

自由度 = 兩模型參數數目之差。若 \(\chi^2\) 值超過對應自由度的臨界值，且 p < 0.05，則完整模型顯著優於簡化模型。
重要：進行 LRT 比較隨機效應時，必須使用 ML 估計法（而非 REML），以確保 -2LL 具有可比較性。

REML vs ML：什麼時候用哪一個？
REML（限制性最大概似法）：估計變異數參數時無偏，是最終模型推論固定效應的首選。但 REML 下的 -2LL 不能用於跨模型比較（因為比較的基準不同）。
ML（最大概似法）：-2LL 可以跨模型比較，適合 LRT。缺點是對變異數的估計有輕微偏低的偏誤。比較模型結構用 ML，報告最終模型結果用 REML。

AIC、BIC 的解讀

指標 公式 對複雜度的懲罰 選擇原則 適用場景
-2LL（偏差值） \(-2\ln L\) 無懲罰 越小越好（LRT 使用） 巢狀模型的 LRT 檢定
AIC（赤池信息準則） \(-2\ln L + 2k\) 較輕（+2 per parameter） 越小越好 預測模型選擇、傾向保留更多參數
BIC（貝氏信息準則） \(-2\ln L + k\ln(n)\) 較重（+ln(n) per parameter） 越小越好 解釋性模型選擇、樣本量大時懲罰更嚴

在樣本量中等偏大的縱向研究中，BIC 通常傾向選擇更簡約的模型（較少隨機效應），而 AIC 則相對寬容。實務上建議同時報告兩者，若兩者指向同一模型，結論更穩健。

第三步：選擇固定效應

在確定隨機效應結構後，逐步比較固定效應的複雜程度（例如加入或移除交互作用項、協變量）。此階段可使用 REML 估計下的 F 檢定，或 ML 估計下的 LRT。

建議的模型建構策略（由簡至繁）：
第一步：先確定共變數結構（AR(1) 通常適合縱向研究）。
第二步：加入隨機截距，評估患者層次和醫院層次的 ICC 是否顯著。
第三步：評估是否需要加入隨機斜率（用 LRT 比較）。
第四步：在最終隨機效應結構下，逐步納入固定效應（時間、組別、交互作用、協變量）。
這樣的由下而上（bottom-up）策略可以避免過度配適。

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SPSS 實作二：模型比較與舌骨位移分析

任務二：比較隨機效應結構

任務二 ｜ 以 -2LL / AIC / BIC 比較「僅隨機截距」vs「隨機截距 + 隨機斜率」

操作要點：此任務需將估計方法從 REML 改為 ML（Analyze → Mixed Models → Linear → Estimation → Method: Maximum Likelihood），以確保 -2LL 可供比較。

  • 模型 A（簡化）：固定效應（時間 + 組別 + 交互作用）+ 個案隨機截距 + 醫院隨機截距，AR(1)，ML 估計
  • 模型 B（完整）：在模型 A 的基礎上，額外加入「個案」的隨機斜率（測量週數的隨機效應），ML 估計
  • 記錄兩個模型的 -2LL、df（參數數目）、AIC、BIC
  • 計算 LRT：\(\chi^2 = (-2\text{LL}_A) - (-2\text{LL}_B)\)，df 差 = 參數差
  • 查表判斷：若 p < 0.05，模型 B 顯著優於模型 A

新增隨機斜率的 SPSS 路徑：在「Random」視窗的第一層隨機效應（個案層次），除了勾選「Include Intercept」之外，再將「測量週數」也加入隨機效應清單，使之成為「隨機截距 + 隨機斜率」的模型。

預期結果格式

模型 估計法 參數數 -2LL AIC BIC LRT（\(\chi^2\)） p
A：隨機截距 ML 8 （填入） （填入） （填入） - -
B：截距 + 斜率 ML 10 （填入） （填入） （填入） B vs A 差值 查 \(\chi^2\) 表（df=2）

任務三：舌骨位移的 LMM 分析（觀察醫院效應）

任務三 ｜ 以 LMM 分析舌骨位移（mm），並觀察醫院層次的隨機效應

目的：舌骨位移量是另一個連續性結局指標。由於不同醫院的影像設備和測量標準可能略有差異，醫院層次的系統誤差（隨機截距）在此結局上可能更為明顯。

  • 依變項：舌骨位移_mm
  • 重複所有任務一的步驟，但換成舌骨位移作為依變項
  • 特別注意「Estimates of Covariance Parameters」表格中，收案醫院的隨機截距變異數（\(\tau_{00(\text{醫院})}\)）是否顯著（Wald Z 檢定 p < 0.05）
  • 計算醫院層次 ICC：\(\text{ICC}_{\text{醫院}} = \frac{\tau_{00(\text{醫院})}}{\tau_{00(\text{患者})} + \tau_{00(\text{醫院})} + \sigma^2_\varepsilon}\)
  • 若 ICC > 0.10，表示醫院效應明顯，必須保留醫院層次的隨機截距

思考問題：如果移除醫院層次的隨機效應，僅保留患者層次，-2LL 會如何變化？AIC / BIC 哪個模型較小？這說明了什麼？

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LMM vs GEE：直接對比

任務四：以同一資料同時執行 GEE 和 LMM

任務四 ｜ 以相同資料執行 GEE（第18章）與 LMM（本章），並對比結果

以「最大舌壓_kPa」為依變項，分別執行：

  • GEE：Analyze → Generalized Linear Models → Generalized Estimating Equations，工作相關矩陣選 AR(1)，記錄各固定效應的 Wald 統計量、估計值、95% CI
  • LMM：如任務一，記錄各固定效應的 F 統計量、估計值、95% CI
  • 比較兩者的交互作用係數大小、標準誤、p 值

預期觀察：對於常態分布的連續變項，GEE 與 LMM 的固定效應估計值通常非常接近。主要差異在於 LMM 額外提供了隨機效應的估計（個體變異）。

GEE 與 LMM 的系統性比較

比較面向 GEE（第18章） LMM（本章）
研究問題 「整個族群的平均效應是什麼？」（群體平均，population-averaged） 「這位個案的個人效應是什麼？」（個體特定，subject-specific）
模型效應類型 僅固定效應（邊際模型） 固定效應 + 隨機效應（條件模型）
依變項類型 連續、二元、計數、順序（非常靈活） 主要為連續（常態）變項
缺失資料假設 MCAR（完全隨機缺失，較嚴格） MAR（隨機缺失，較寬鬆）
相關結構處理 透過「工作相關矩陣」（semi-parametric） 透過「共變數結構 + 隨機效應」（完全參數化）
個體層次預測 無法提供個別患者的預測值 可透過 BLUP 預測每位患者的個人軌跡
多層次結構 僅處理一個聚集層次（如個案層次） 可同時處理多層次（患者嵌套在醫院）
固定效應估計 邊際係數（在整個族群上平均） 條件係數（在個體隨機效應給定的條件下）
適用情境 公衛政策、臨床指引、非常態結局 個別化醫療、複雜嵌套設計、缺失資料多
在 Hajdú（2022）中的角色 分析二元結局（PAS 高低） 分析連續結局（開口距離、QoL 分數）

義大利麵圖（Spaghetti Plot）概念

LMM 最直觀的視覺化工具是義大利麵圖（Spaghetti Plot）：每位個案畫一條自己的軌跡線（個別 BLUP 軌跡），再疊加族群平均線（固定效應預測值）。這張圖同時呈現了：

  • 平均趨勢（固定效應的貢獻，粗線）
  • 個體差異（隨機效應的貢獻，細線的分散程度）
  • 介入效果（兩組平均線是否分離）

義大利麵圖示意（頭頸癌最大開口距離）

基線 放療結束 2個月 6個月 12個月 35 40 45 50 55 開口距離(mm) 介入組平均 對照組平均 個別軌跡

粗線為固定效應預測的族群平均軌跡，細線為各個案的個別 BLUP 軌跡。介入組（實線）與對照組（虛線）在 12 個月時明顯分離。

決策流程：選 GEE 還是 LMM？

1
結局變項是什麼類型？

若為二元（是/否）、計數（次數）、順序（等級量表）等非常態變項 → 優先考慮 GEE（廣義線性）。若為連續常態變項（如開口距離、舌壓 kPa）→ GEE 和 LMM 均可，視研究問題決定。

2
主要推論目標是什麼？

若關注「族群層次的政策推論（平均效應）」→ GEE。若關注「個別患者的預測與個體差異」→ LMM。

3
資料結構是否有多層嵌套？

若資料有複雜的嵌套結構（患者嵌套在醫院，醫院嵌套在地區），且需要同時估計各層次的變異 → LMM（GEE 只處理單一聚集層次）。

4
兩種方法是否可以並用？

完全可以，而且在同一篇研究中同時使用兩者（如 Hajdú et al., 2022）是最佳實踐。不同類型的結局各用最合適的方法，結論更為完整可信。

8

臨床意義與個體預測

BLUP：聽見每一把聲音

LMM 最獨特的產出是BLUP（Best Linear Unbiased Prediction，最佳線性不偏預測）BLUP 是在已知固定效應和隨機效應的變異結構後，對每位個體的隨機效應（如個人截距和斜率的偏差值 \(u_{0i}, u_{1i}\)）進行的最佳估計。將固定效應預測值加上個人的 BLUP 值，就得到針對該患者的個人化預測軌跡。。BLUP 結合了：

  • 族群平均趨勢（固定效應）：基於所有患者資料估計的總體效應
  • 個體的觀測資料（隨機效應修正）：利用該患者自身的歷史數據調整預測

直觀地說，BLUP 為每位患者計算出一條「個人化恢復軌跡」，而不只是告訴你群體平均。

臨床應用範例：對於一位頭頸癌患者，在放療結束時（第一個追蹤點），他的最大開口距離只有 38 mm（低於介入組平均的 43 mm）。LMM 的 BLUP 計算顯示，這位患者的個人隨機截距估計值為 -5 mm（意即他的個人基線本來就比群體平均低），但他的隨機斜率估計值為 +0.5 mm/週（恢復速率接近平均）。這告訴臨床醫師：這位患者的「起點」本來就較低，而非介入無效。因此，後續應繼續維持介入，而非提早放棄。

LMM 與精準醫療

LMM 的 BLUP 預測值在臨床上有多種應用：

識別高風險患者

隨機斜率估計值偏低（恢復速度慢）的患者，可能需要更密集的介入或更早轉介。

個人化預測

在治療中期，利用已有的前幾個時間點資料，預測患者在治療結束時的功能水準。

醫院效應比較

若醫院層次 ICC 顯著，可比較不同醫院的隨機截距，識別哪些醫療機構的整體結果較佳或較差。

研究設計回饋

隨機截距和斜率的變異量大小，可用於估計後續研究所需的樣本量（考慮個體間差異）。

APA 風格報告範例

以下為參考 Hajdú 等人（2022）結果，以 LMM 分析頭頸癌開口距離的 APA 格式報告範例：

以線性混合效應模型（LMM）分析 240 位頭頸癌患者接受吞嚥運動介入後的最大開口距離（mm），模型包含測量時間點、組別及其交互作用項為固定效應，並加入個案層次（患者）及醫院層次的隨機截距，共變數結構採一階自迴歸 AR(1)，以 REML 估計。

時間與組別的交互作用達統計顯著，F(4, 862.3) = 3.47, p = .008，顯示介入組與對照組在追蹤期間的開口距離改變軌跡存在顯著差異。在 12 個月追蹤終點，介入組相較於對照組，其開口距離平均多改善了 4.4 mm（95% CI [1.2, 7.6], p = .006）。

隨機效應估計顯示，患者層次的截距變異數顯著（\(\hat{\tau}_{00} = 42.8\), SE = 8.3, p < .001），醫院層次截距變異數亦達顯著（\(\hat{\tau}_{00(\text{醫院})} = 15.6\), SE = 6.2, p = .012），患者層次 ICC = 0.44，醫院層次 ICC = 0.16，顯示個體間和機構間均存在相當程度的差異。（以上數值為示意）

本章全節重點總結
  1. LMM 透過固定效應描述族群整體趨勢，透過隨機效應捕捉個體差異，能同時回答「群體效果」與「個人軌跡」兩個問題。
  2. 隨機截距允許每位個案有不同的起點，隨機斜率允許每位個案有不同的改變速率。應先以 LRT（ML 估計）確認是否需要隨機斜率。
  3. 模型選擇的順序：共變數結構（AR(1) vs CS vs UN）→ 隨機效應結構（截距 vs 截距+斜率）→ 固定效應。以 AIC/BIC 和 LRT 為依據。
  4. REML 適合最終模型推論，ML 適合跨模型的 LRT 比較。兩者不可混用。
  5. 相較於 GEE，LMM 假設 MAR（較寬鬆）而非 MCAR，對長期追蹤研究更為友善。
  6. BLUP 提供個別患者的個人化預測值，是精準醫療和臨床決策支持的重要工具。Hajdú 等人（2022）的多中心 RCT 完美示範了 LMM 在連續結局分析中的應用。
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線性混合模型（LMM）：章節測驗

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